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抗EGFR靶向药物作用机制


福建医科大学基础临床
——恶性肿瘤靶向分子治疗 4.抗 EGFR 靶向药物作用机制 靶向药物 EGFR 相关作用机制 早期关于作用机制的研究主要集中在 EGFR 表达及其下游信号通路方面。 Cappuzzo 及 Han 研究发现,吉非替尼对 p-AKT 阳性、 p-ERK 阴性的肿瘤疗效最好;而对 p-AKT 阴性、p-ERK 阳性者无效。对吉非替尼较为敏感的患者,如女性、无吸烟史者及细支气管肺 泡癌患者等,p-AKT 阳性率显著升高。而 EGFR 靶向药物的敏感性与 EGFR 和磷酸化表皮生 长因子受体(p- EGFR)的表达水平无关。 靶向药物 EGFR 以外作用机制 Suzuki 研究显示,吉非替尼的作用与癌基因 K-ras 的突变状态无相关性,但可能通过上调 P27KIP1 和 P21CIP/WAF1 的表达产生细胞 G1 期阻滞作用。 Karashima 发现,西妥昔单抗治疗后,IL-8 mRNA 水平下调,且与微血管密度降低相关;其还可通 过抑制 MMP-9 表达来抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 上述研究均未能从根本上解释 EGFR 靶向药物的作用机制。 靶向药物的作用与 EGFR 突变有关 EGFR 类药物很多,也成为表皮生长因子受体拮抗剂。 一般分为作用于胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂和作用于胞外的单克隆抗体 前者上市的主要有吉非替尼(非小细胞肺癌、胰腺癌) 、厄洛替尼(非小细胞肺癌、胰腺癌) 和拉帕替尼(乳腺癌) 后者主要有西妥昔单抗(头颈癌、结直肠癌)和曲妥珠单抗(乳腺癌) 2004 年罗氏公司开发的埃罗替尼 (erlotinib) 同属表皮生 长因子受体 (EGFR) 酪氨 酸基酶阻断剂, 能明显抑制 EGFR 跨膜细胞表面受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化, 从而 阻止 细胞增殖, 促进凋亡。同时对肿瘤新生血管生成也有抑制 作用。EGFR 在许多肿瘤 中的过表达和 (或) 突变, 借助信 号转导至细胞生长失控和恶性化, 促进新生血管生 成, 与 肿瘤的侵袭和转移、 肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。对 伴有 EGFR 的 19 外 显子突变或 21 外显子缺失的肺腺癌,吉 非替尼的疗效优于联合化疗,且安全性更好 [8] 。 靶向 EGFR 药物主要有两类:一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主 要包括吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016 及 CI-1033;另一类是作用于受体

胞外区的单克隆抗体(MAb),包括西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF 及 EMD 72000 等。 临床研究发现,EGFR 靶向药物单药治疗有效率约为 20%,但与单纯化疗相比,将 TKI 类药物与 细胞毒类药物联合应用并不能显著改善有效率和生存期;而 MAb 类药物西妥昔单抗与伊立 替康的联合疗效明显优于单药治疗,有效率分别为 22.9%和 10.8%(P=0.007),疾病进展时间 (TTP)分别为 4.1 个月和 1.5 个月(P<0.001)。

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——基础学子 ——2012.11.20


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