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上皮间质转化分子机制研究进展


上皮间质转化分子机制研究进展
上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT) 是指上皮细胞向间质细胞转化的 生物现象, 其不仅参与胚胎的发育和正常生理, 在许多的病理过程中以及肿瘤的侵袭转移 中都扮演了关键角色。研究表明,肿瘤细胞借助 EMT 方式增强肿瘤细胞的迁移和运动能 力,促进肿瘤的侵袭及转移。EMT 发生机制复杂,参与这一过程的细胞信号转导包括肿 瘤微环境、生长因子、激酶、转录因子、miRNA 等。已有研究表明 EMT 可能参与中药介 导的抗肿瘤侵袭转移作用,开展相关研究具有重要意义。 附文章:上皮间质转化分子机制研究进展1 沈克平,王海永,胡兵 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤五科,上海,200032 摘要:上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT) 是上皮细胞失去上皮特性 获得间质细胞表型的生物现象,EMT不仅参与胚胎的发育、创伤修复,也在肿瘤的侵袭 转移中扮演关键角色。EMT发生机制复杂,参与这一过程的细胞信号转导包括肿瘤微环 境、生长因子、激酶、转录因子、miRNA等。已有研究表明EMT可能参与中药介导的抗 肿瘤侵袭转移作用,开展相关研究具有重要意义。 关键词:上皮间质转化;肿瘤转移;中医药

The research progress about molecular mechanism of epithelial mesenchymal transition

Shen Ke-Ping, Wang Hai-Yong, Hu Bing 5th Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, 200032, China

Abstract: Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a biological process characterized by loss of epithelial phenotype and gain of mesenchymal phenotype. EMT is an important physiological process involves in embryogenesis and wound healing, and plays a key role in cancer invasion and metastasis. The sophisticated process of EMT may involve with tumor microenvironment, growth factors, protein kinases, transcription factors, and microRNA.
1

基金资助:国家自然科学基金(30873258) ,上海市浦东新区中医领军型人才项目(PWZ2008-20-104)

作者简介:沈克平,男,主任医师,硕士生导师,主要从事消化道肿瘤研究。E-mail:shen0313@163.com

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Studies have demonstrated that EMT may participate in anti-metastasis effects of Traditional Chinese Medicine. It is important to carry out related studies. Key word: Epithelial-mesenchymal transition; tumor metastasis; Traditional Chinese Medicine 上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT),是上皮细胞失去上皮特性 获得间质细胞表型的一种生物现象,发生 EMT 后细胞 E-钙黏蛋白、角蛋白等上皮标记基 因表达降低, 波形蛋白、纤维连接素、N-钙黏蛋白等间质标记基因表达升高。已证实 EMT 参与肿瘤侵袭转移, 在肿瘤转移过程中, 癌细胞通过 EMT 而获得间质细胞表型和侵袭性, 实现对周围组织的浸润; 在种植部位,癌细胞通过间质细胞 -上皮细胞转化 (Mesenchymal-epithelial transition,MET)最终形成与原发灶形态结构相似的转移灶 [1]。 1.EMT 发生机制 EMT 1.1 肿瘤微环境与EMT 肿瘤微环境是指在肿瘤细胞周围区域中与其相互作用的非肿瘤细胞与基质,包括细 胞外基质、成纤维细胞、肌纤维母细胞、以及免疫细胞等。基质金属蛋白酶作为一组锌依 赖性的高度保守的蛋白水解酶,可直接诱导癌上皮细胞发生 EMT,发生 EMT 后肿瘤细胞 产生更多基质金属蛋白酶,促进癌细胞的侵袭与转移。在前列腺癌研究中发现,膜型基质 金属蛋白酶可能通过上调 Wnt-5α引起癌细胞发生 EMT,增强癌细胞的移动、侵袭能力 [2]。 基质金属蛋白酶还通过释放转化样生长因子、表皮生长因子、 胰岛素样生长因子等可溶性 细胞因子,激活多种下游信号转导,促进肿瘤细胞的侵袭与转移 [3]。肿瘤相关成纤维细胞 与肌纤维母细胞对 EMT 的发生也有一定影响,已证实在乳腺癌中肿瘤相关成纤维细胞可 以通过诱导 EMT 的发生而促进肿瘤的侵袭转移 [4]。此外,肿瘤细胞产生的集落刺激因子 可刺激巨噬细胞合成表皮生长因子,诱导并促进肿瘤迁徙与侵袭相关基因的表达上调, 增 强肿瘤细胞在基质中的定向活动和侵袭活性[5]。 1.2 生长因子与 EMT 已发现多种生长因子参与 EMT, 转化生长因子 (Transforming growth factor-β, TGF-β) 可通过β-整合素信号传导途径,促进 smad3 分子依赖的基因转录,或丝裂原活化蛋白激酶 途径(p38MAPK)介导的信号转导途径影响细胞基因表达,促进 EMT 的发生。肝细胞生 长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)是原癌基因 C-met 的配体,可以通过改变癌细 胞表面 E-钙黏蛋白的分布和活化 P13K 与 ERK1/2 信号途径而促进肿瘤癌细胞的侵袭与转 移能力 [6]。胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor II,IGF-II)可以诱导β-连环素从

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上皮细胞表面转移到核内, 同时使胞内 E-钙黏蛋白的表达降低, 促进 EMT 的快速转化 [7]。 表皮生长因子(Epidermal growth factor,EGF)是发现最早的生长因子,可以促进受损表 皮的修复与再生,如创伤修复、肠胃道修复等,EGF 可上调 E-钙黏蛋白表达,下调波形 蛋白表达,促进子宫癌细胞 EMT 的发生[8]。还有研究表明,血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)除参与血管生成外,也可以通过自分泌促进肿瘤细 胞 EMT 的发生[9]。 1.3 激酶类与 EMT 蛋白激酶在信号转导中位于生长因子下游, Src激酶、 Rho激酶是研究较早的激酶; Src 激酶可能通过三种途径参与EMT的过程:① Src使细胞骨架以及黏附结构的成分发生磷酸 化, 从而改变细胞结构引起细胞移动;②可以诱导c-myc,影响细胞进入S期;③ Src还可以 与其他信号途径相互作用,如活化Ras-MAPK等信号通路途径 [10]。Rho家族激酶可诱导张 力纤维形成、 调控细胞骨架蛋白、 细胞黏附和细胞能动性, 可以为膜内CD44、 CD43、 ICAM 与骨架成分之间的连接提供支持,通过参与骨架-胞膜的锚定及细胞黏附作用的修饰调控 细胞表型[11]。 G-蛋白偶联受体酪氨酸激酶激活后可通过MAPK信号通路将胞外信号转人核 内,影响相关基因表达,介导EMT发生[12]。细胞外信号调节激酶(ERK)作为丝/苏氨酸 蛋白激酶的一种,也参与调控EMT的过程[13]。另外,TrkB作为一种酪氨酸蛋白激酶基因 可以诱导头颈部鳞状细胞癌发生EMT,对头颈部肿瘤的侵袭起关键作用[14]。 1.4 转录因子与 EMT 转录因子在信号转导中位于蛋白激酶下游, 目前发现 Snail、 Slug、 Twist、 ZEB1、 Smad、 NF-κB 等转录因子与 EMT 密切相关。Snail 与 Slug 同属于一个转录因子家族,两者不仅 可以与 Smad 的相互作用蛋白 (sip1) 竞争性结合 E-钙黏蛋白启动子区的 E-box 连接基序, 抑制 E-钙黏蛋白的表达及波形蛋白的表达水平的上升,也可以经由形成β-连环-T 细胞因 子-4(TCF-4)转录复合体,来促进 EMT 的发生[15-16]。Twist 蛋白作为一个碱性螺旋-环螺旋结构的转录因子,也通过与 E-box 序列结合来抑制 E-钙黏蛋白的表达,诱导 EMT 的 发生 [17]。Zeb1 与 SIP1 结构相似,同属 ZEB 家族,ZEB1 与 SIP1 均能结合 TGF-β信号通 路中的 R-smads, 并在 TGF-β信号刺激下, R-smad-smad4 复合体直接结合,调节 SMA、 与 p21、p15 等多个与 EMT 相关的基因转录[18]。NF-κB 可以通过 AKT 上调 snail 的表达, 也 可以通过抑制 E-钙黏蛋白的表达并且上调 ZEB1,ZEB2 因子而增强 EMT 的发生[19-20]。 另 外,FOXA1 与 FOXA2 作为一种转录因子,能调控 E-钙黏蛋白的表达以及对上皮表型的

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保持,其表达缺失对胰腺癌细胞 EMT 发生有重要影响[21]。最近研究发现,T-box 转录因 子 Brachyury 也可以促进 EMT 发生,并促进肿瘤的侵袭转移 [22]。 1.5 其它调控因子与 EMT mir-200 与 mir-205 可以调节 ZEB1 与 ZEB2 因子,抑制 E-钙黏蛋白的表达,而引起 EMT 发生[23]。花生四烯酸可以提高波形蛋白及 N-钙黏蛋白表达,降低 E-钙黏蛋白表达, 并且激活 FAK,Src 与 NF-kB 等途径而诱导乳腺癌细胞 MCF10A 发生 EMT[24]。C11A 作 为一种抗凋亡蛋白可以下调 E-钙黏蛋白、上调 N-钙黏蛋白而诱导 MDCK 细胞发生 EMT[25]。HIF-α过表达可以通过调控 E-钙黏蛋白以及波形蛋白表达而诱导前列腺癌发生 EMT[26]。BMP-2 可以通过 PI3K/AKT 途径诱导胃癌细胞发生 EMT,引起肿瘤的侵袭转移
[27]

。Cox-2 可以抑制 smad 信号,同时通过一个 PGE2 依赖机制而经由 TGF-β途径增强 EMT

的发生[28]。I 型胶原可以通过 ILK 依赖性激活 NF-kB 和 LEF-1 来促进 EMT 的发生[29]。 此 外,白细胞介素-6 [30]、URG11[31]可以通过不同途径诱导 EMT 的发生以及肿瘤的侵袭与转 移。 2.EMT 与中医药作用 EMT 中医药有一定的抑制肿瘤侵袭与转移作用,但其具体作用机制尚未完全阐明。赵等
[32-33]研究发现中药复方肺岩宁方具有一定抑制肺癌转移作用, 同时可升高肿瘤细胞上皮标

志基因E-cadherin、α-catenin 及β-catenin表达,降低间质标志基因Fibronectin和N-cadherin 表达,提示肺岩宁方可能通过抑制EMT的发生而达到抗肿瘤转移作用。 小结 大量临床及实验研究表明,中医药具有一定的抗肿瘤转移作用,鉴于上皮间质转化在 肿瘤转移中的作用,推测部分中药可能通过上皮间质转化途径发挥作用,研究中医药对 EMT 是否具有抑制作用,不仅可以为中医药抗肿瘤转移、提高临床疗效提供新的实验依 据, 同时可以体现中医药抗肿瘤侵袭转移的多靶点治疗作用, 开展相关研究具有重要意义。 参考文献: [1].Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in tumor progression [J]. Nat Rev Cancer, 2002, 2(6):442-454. [2].Cao J, Chiarelli C, Richman O, et al. Membrane type 1 matrix metalloproteinase induces epithelial-to-mesenchymal transition 283(10):6232-6240. [3]. Mimeault M, Batra SK. Interplay of distinct growth factors during epithelial mesenchymal
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