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2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识


2015 年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件,但其无可避免的原发性和继发性耐药现象, 成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年 3 月 8~9 日,中国抗癌协会肺癌专业委员 会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO) 联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”,最终形成了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)小分子靶向药物耐药处理共识[1]。近两年新的研究不断出现,对这一 共识有了新的更新 共识一:EGFR 突变型肺癌,建议检测 BIM 治疗前应检测 EGFR 突变型肺癌的 BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是 BCL-2 蛋白 家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通过 BIM 上调引 起带有 EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的 BH3(the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3)被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中 BIM 基因的 2 号内含子存在 缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的 BIM 亚型(BH3 缺失),从而引起 对 EGFR TKI 的原发耐药或削弱 TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现,12.8% (45/352)的患者缺乏 BIM 的多态性,并且其对 EGFR 的 ORR 为 25%,PFS 4.7m,多 因素分析显示,BIM 多态性的缺失是 EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子 的团队也报道原发性耐药患者中有 19% 的患者具有 BIM 多态性
[3] [2]

。韩国

。Wu 等的研究显示,

桩蛋白介导细胞内信号调节激酶 ERK 活化,可通过 BIM 的 69 位丝氨酸和 Mcl-1 的 163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性,下调 BCL-2 的表达和上升 Mcl-1,从而克服 EGFR 的耐药性
[4]



共识二:根据分子标志物的个体化管理策略:对 EGFR TKI 耐药的突变型肺癌,建议再活 检明确耐药的具体机制 Camidge 将 EGFR TKI 耐药分为 4 类,包括:①出现耐药突变,如 T790M 突变;②旁路 激活,如 c-MET 扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化 (epithelial to mesenchymal transformation,EMT);④下游信号通路激活,如 BIM 的 多态性导致 EGFR-TKI 的原发耐药,通过 MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI 的获得性耐药
[5]



50% 的耐药机制是 EGFR20 号外显子第 790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M), 从而改变了 ATP 的亲和性,导致 EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一

些研究支持 T790M 突变具有选择性,经 TKI 治疗敏感的克隆被杀灭,而含有 T790M 突变 的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的 EGFR TKI 耐药是由 C-Met 所引起,CMet 扩增的耐药机制为 C-Met 与 ErbB3 结合,绕过 EGFR 激活下游 PIK3/AKT 介导的信 号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡
[6]

。另外 K-ras 基因突变和 BRAF 基因突变及细胞

类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根 据靶点再进行治疗。 AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 突变抑制剂。今年于 NEJ 发表的文章显 示,共 253 例入组患者中,31 例患者参加了剂量爬坡实验,222 例参加了扩展实验,其中 127 个可评价疗效的 T790M 阳性患者中,RR 为 61%,中位 PFS9.6m。该研究提示 AZD9291 对 EGFR-TKI 耐药的患者(合并敏感性突变和 T790M 突变)非常有效,FDA 授予该药有突破性进展,可作为一代 TKI 药物耐药后治疗策略,估计可有 50% 以上的 EGFR-TKI 耐药患者受益
[7]

。另一种第三代的药物是 rociletinib( CO-1686),130 例入
[8]

组患者中,T790M 阳性的患者 ORR 为 59%(95%CI 45~73)



INC280 是一种高选择性口服小分子 Met 抑制剂,2014 年的 ASCO 会议显示入组的 41 名 患者中,有 6 名出现了局部缓解,其中 3 名在 400mg BID 组,5 名在入组前接受过 EGFRTKI 药物的治疗,目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有 EML4-ALK,ROS-1 和 c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示,11 例 c-MET 过表达的 EGFR 继发性耐药的患者接受了 Crizotinib 联合 EGFR-TKI 治疗,RR 率为 45.5%,SD 率 54.4%。提示其过表达的 c-MET 的患者接受 Crizotinib 联合治疗是个不错的策略 Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。 共识三:区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式 如出现局部进展,有增大或出现 1~2 处新的非靶病灶,没有症状或症状没有变化,可认为 属于癌基因成瘾,此阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续靶向治疗联合局部 治疗,美国 Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为:适合全脑放疗或脑立体反射或 手术切除的没有脑膜转移的颅内进展;颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割 放射或外科切除的进展
[10] [9]



。如出现广泛进展,则可以根据 IMPRESS 研究的结果,一线

耐药进展后不再给予 TKI,而是单用化疗。 IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验, 结果在 2014 年的 ESMO 会议发表,71 个中心共入组 265 例一线吉非替尼治疗后进展的 EGFR+ 的局部晚期/ 转移性 NSCLC 患者,随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替 尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组 PFS 并无显著改善(HR 0.86,95%CI

0.65~1.13,P=0.273);中位 PFS 均为 5.4 个月。OS 数据暂不成熟(33% 患者死亡), 初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好 OS(HR 1.62,95%CI 1.05~2.52, P=0.029)
[11]

。虽然这项研究的结果是阴性的,但临床意义不容忽视,双药化疗应继续作

为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。 但是这项研究设计时并未考虑到 EGFR-TKI 获得性耐药的机制及 EGFR-TKI 治疗后复杂的 进展模式,例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等,另一个可能存在的不足之处在于 进展后选择了双药化疗联合靶向药物,导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生 率更高。EGFR-TKI 获得性耐药后的 NSCLC 不是单一疾病,而是多种多样,采用相同的 治疗方法进行处理显然是不合适的。 共识四:根据临床表现的治疗管理策略 ASPIRATION 试验中,EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗,第一个无疾病进展 生存(PFS)的节点是由 RECIST 标准来定义的。第二个 PFS 的节点是由医生来决定停 止药物来定义的。共纳入了 207 名患者,其中 93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。 这部分患者第一个 PFS 节点的中位数为 11 个月;第二个 PFS 节点为 14.1 个月,意味着 如果患者在进展后继续服用 TKI 的话,无疾病进展生存有 3.1 个月的获益
[12]

。这是一个

非常具有个性化的决定,许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的 药物,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时,要在对药 物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。 小结 2014 年,Sacher 发表文章指出在患者出现 EGFR 耐药后,考虑疾病进展特点以及是否参 与靶向治疗临床试验的步骤方法:①是否是具有临床意义的进展?如有进展为惰性和无症 状性进展,可以继续使用 TKI,并且监测疗效失败的临床证据;②进展是否为局限性?如 果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用 TKI 联合姑息性放疗;③是否可 进行再活检?可考虑进行再活检明确耐药机制,如细胞类型的转换或者 T790M 突变;④ 是否可以参加临床研究?强烈推荐参加;⑤化疗联合 TKI 或者单用化疗
[13]

。但是,同一

患者可能存在多种耐药机制,由于肿瘤的异质性,EGFR T790M 和 MET 在不同转移部位 表现也不同;重复组织活检的挑战:克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效; 如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制,血液循环 DNA 检测有助于动态检测;如何 确定检测的 cut-off 值,如 C-met 的检测方法和检测值;是否可以耐药后联合免疫治疗如 PD-1/PD-L1 抗体,这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中


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