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ALK基因突变和对应的靶向药物


间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因,发生点突变 等等。ALK 基因融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的一种驱动基因,中国非小细胞肺 腺癌中 ALK 融合突变阳性的比例为 5.3%,在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于 60 岁)以 及不吸烟的人群中发生率较高, ALK 阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型, 相对应的 靶向药物与 EGFR 分子亚型完全不同。 ALK 融合基因突变主要在肺腺癌里常见, 一般肺鳞癌患者 ALK 融合基因突变概率很低, 有报道说 1400 个肺鳞癌患者里 ALK 融合基因的发生率为 1.3%。考虑到 ALK 总体突变频率 仅有 5%, 所以对于鳞癌患者也是可以做一下 ALK 检测的。 由于非小细胞肺癌里的驱动基因 突变一般是互相排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究 说亚裔的 EGFR、KRAS 野生型的腺癌患者,ALK 阳性比例高达 30%-42%,因此如果发现 EGFR 和 KRAS 是野生型,是更有必要测下 ALK 基因的。

一、ALK 融合突变的检测

图 1:非小细胞肺癌中 ALK 的重排形式 据报道,目前已发现 21 种 EML4-ALK 的融合形式,另外 ALK 还可能与 TFG、KIF5B、 KLC1、PTPN3、STRN 等基因发生融合,因此 ALK 融合突变的诊断是存在一定难度的。下表 是关于 ALK 融合突变的诊断方法,及其相应的特点。

表 1:ALK 基因检测的方法 需要注意,临床常用的三种方法是 FISH、Ventana IHC 及 RT-PCR,三种方法 FISH 的 灵敏度最低。因此,如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用 FISH,避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤 DNA(ctDNA),循环肿瘤细胞(CTC)也 正在发展起来。 总之在面对 ALK 检测结果模棱两可的时候, 一定要换一个检测方法去验证, 也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是 100%。

二、ALK 的靶向药物
ALK 融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有 ALK、c-MET、ROS1 三个靶点。 克唑替尼治疗 ALK 阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达 60%, 无进展生存期为 8-10 个月,显著改善并延长的总生存期。需要注意的是,克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不 同, 第一年买四个月赠八个月, 第二年仍需要买四个月, 才能终身获赠, 合计下来得几十万, 价格相对较高,所以使用之前一定明确是 ALK 突变才行。

图 2:相比多西他赛、陪美曲塞,ALK 阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。 不管如何, 靶向药物都有一个短板就是耐药, 使用克唑替尼的患者往往在 1-2 年内出现 对克唑替尼的耐药,以中枢神经系统的复发进展较为常见。

表 2:ALK 耐药的原因和应对策略 克唑替尼耐药后,后续还有二代,三代的 ALK 抑制剂,最近的发现三代 ALK 抑制剂劳 拉替尼 (3922) 耐药后, 患者如果是存在 L1198F 导致的耐药, 可以可以重新用回克唑替尼。 几种二代、三代 ALK 靶向药物的简介如下; 1、艾乐替尼(Alectinib,代号 CH5424802),效率比克唑替尼强 10 倍,可对抗大 多数的 ALK 激酶区突变,且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次 300mg、每日两次,46 名患者的 43 名获得客观缓解(客观缓解率达 93.5%),日本已经 批准了该药使用, 美国 FDA 也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。 2016 年 ASCO 会议上报道了一项研究,艾乐替尼一线治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS)显著 优于克唑替尼。克唑替尼的中位 PFS 为 10.2 个月,而艾乐替尼的中位 PFS 要大于 20.3 个 月。相比克唑替尼,艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低 66%。 2、色瑞替尼(Ceritinib,LDK378),对 C1156Y 具有良好的活性,该药的最大耐受 计量为每天 750mg,亚裔人的耐受计量可能到不了那么高,又说 600mg 的。79 例克唑替 尼耐药的 ALK 阳性非小细胞肺癌使用该药后,ORR 为 57%。一项涵盖 114 名患者的临床表 明色瑞替尼的中位 PFS 为 8.6 个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反 映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撑过去了则可能获益期较长。

3、Brigatinib(AP26113),一种新型的 ALK 和 EGFR 双重抑制剂,可强效抑制 ALK 的 L1196M 突变和 EGFR 的 T790M 突变。2016 年 ASCO 会议上公布的一项研究结果,即将 患者 1:1 随机分为两组,A 组患者每天口服 Brigatinib 药物 90mg,B 组患者前 7 天每天口 服 Brigatinib 药物 90mg,后面加量到 180mg,两组人群的 ORR 分别为 46%/54%,A 组有 一例证实的完全缓解,B 组有五例证实的完全缓解,中位 PFS 分别为 8.8 个月/11.1 个月。 证明了该药良好获益。 4、劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922),该药应该算是第三代 ALK 抑制剂,可抑 制克唑替尼耐药的 9 种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其 他 ALK 耐药的晚期 NSCLC 患者。2016 年 6 月 5 日,辉瑞在 ASCO 会议上公布了该药的 I/II 期临床研究数据,入组的 54 例患者有 41 例为 ALK 阳性,12 例为 ROS 阳性,其中 39 例有 脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日 1 次 100mg,患者的总应答率为 46%,3 例实现完全应答,16 例实现部分应答,中位 PFS 为 11.4 个月,另外还显示出缩小转移性的 脑部肿瘤体积的效果。 另外还有几个药物如 X-396,ASP3026 等,其相应的靶点和相关数据见下图,如有兴趣 的可以追溯相关参考文献进行延伸阅读。

图 3:ALK 新一代抑制剂的特点,最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点,以及无能为力 的位点。

三、HSP90 抑制剂与 ALK 耐药
联合热休克蛋白(HSP90)是一类称为“分子伴侣”的蛋白质,可帮助新合成的蛋白质形 成发挥他们特定生物学功能的正确形状。 体外细胞系研究发现 HSP90 抑制剂 Ganetespib 对 ALK 阳性的细胞系有活性,且不管是否经过克唑替尼处理都是如此(见下图)。我们可以看

到突变的 EML4-ALK 和 HSP90 是需要相互结合的。目前有关 HSP90 抑制剂 Ganetespib 的 临床试验正在进行中。 另一种 HSP90 抑制剂是 AUY922,目前正在进行 ALK 阳性的 NSCLC 的 II 期临床试验, 每周计量 70mg/平米。疾病控制率为 59%(未经克唑替尼治疗的控制率为 100%,克唑替 尼耐药组的为 36%)。

图 4:ALK 阳性 NSCLC 的靶向治疗机制

四、EGFR 和 ALK 双突变患者
普遍认为,ALK 和 EGFR 基因是互斥的,因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但 是对于后期经过多种治疗后,反复耐药的患者。EGFR 和 ALK 共存的概率也不容忽视。对于 这一部分患者,联合使用 EGFR 和 ALK 的抑制剂较好,比单独使用一种起到更好的控制作 用,但是联合治疗副作用会较大,也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效 果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下 Brigatinib(AP26113),该药是 ALK

和 EGFR 双靶点的抑制剂,可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制 EGFR 和 ALK 守门员突变(T790M,L1196M),如最开始就使用 Brigatinib,这可能是把最后一张牌给打 了。 笔者曾见过一个原发性双突变的患者,同时具有 EGFR 和 ALK 阳性,该患者的治疗情 况也将及时追踪,后续再和大家呈报。

五、什么时候停药
即便是出现局部进展, 也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由, 因为可能还有很多 癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物,会导致肿瘤的爆发性进展。 一项关于使用克唑替尼抑制 ALK 阳性非小细胞肺癌的研究发现, 克唑替尼治疗进展后, 继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。 6 个月总生存率为 76.3% vs 31.2%, 1 年总生存率为 64.7% vs 32.9%,OS 为 16.4 个月 vs 3.9 个月。 也有部分患者使用克唑替尼后,肿瘤病灶快速消失掉了,于是患者把药给停止了,后来 导致报复性的复发,有些患者再用克唑替尼也控制不了,即是一种脱靶效应,虽然这其中的 机理不知道,但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训,虽然没有临床数据,但 值得警惕。因为 CT 看不到肿瘤了,不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一个非常谨 慎的事情,望广大患者和家属慎之再慎。

六、完美的闭环?
劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922)被作为 ALK 靶点的最后一张王牌,因为克唑替尼 耐药的所有位点该药似乎都能克服。直到出现了 L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患 者治疗经过(见下图)。该患者首先使用克唑替尼,耐药后检测发现了 C1156Y,但是这个 患者对二代 ALK 抑制剂没有应答,不得已使用劳拉替尼,但是后面新出现的 L1198F 导致对 劳拉替尼耐药,看似山穷水尽,却不曾想 L1198F 突变导致了与克唑替尼结合更好,逆转了 C1156Y 的作用,患者对克唑替尼重新复敏。

图 5:L1198F 导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏 这是一个非常有意思的发现, 即劳拉替尼这个药物也不是最后的一张牌, 这个药物耐药 了,也许之前被放弃的药物仍可以有效。所以也有说法 ALK 是一种钻石突变。但需要谨慎 的是不是每一个劳拉替尼耐药的患者都这样。我们从图示看出患者同时存在 C1156Y 和 L1198F 突变,才造成了这种逆转。也许其他的突变位点如 L1196M 等和 L1198F 就没有这 种协同效果。或者还有可能劳拉替尼耐药的原因是其他的旁路激活,如 KRAS 或 EGFR 等, 具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待,不过现在的测序技术抽血测 ctDNA 检测 ALK 的这些激酶突变总可能会有阴性,ArmsPCR 等检测方法也还没有相应的产品,暂 时只能尽量地取耐药后的新发组织样本,进行二代测序检测。 本文为“癌度”原创文章,转载需授权并注明作者和来源。 关注我们:搜索微信公众号“癌度”,不但能给你最规范的信息,还能帮你寻找同疾病友,在 这里,大家交流第一手的资料,互相鼓励,与癌共舞! 参考文献: 1、冯勤杨欣林冬梅,ALK 阳性非小细胞肺癌的诊断,中国肺癌杂志 2 0 1 5 年 2 月第 1 8 卷第 2 期。 2、蒋涛周彩存,中国肺癌杂志 2015 年 2 月第 1 8 卷第 2 期 3、Alice T, J Clin Oncol. 2013 Mar 10; 31(8): 1105–1111 4、Clin Cancer Res. 2014 March 1; 20(5): 1204–1211 5、Ou SH , et al. Ann Oncol, 2014, 25(2): 415-422. 6、Zhang I,Lancet Oncol.2015 Oct;16(13): e510-21 7、Ther Adv Med Oncol. 2016 Jan;8(1):32-47 8、Shaw AT et al, N Engl J Med. 2016 Jan 7;374(1):54-61


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